| 早期浸润性乳腺癌乳房保留治疗的技术规范和进展 |
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来自:中国医疗设备网 时间:2005-6-20 |
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I、Ⅱ期浸润性乳腺癌的治疗方法包括两个选择：乳房保留治疗或乳房改良根治术(可伴乳房重建)，然后根据各项临床、组织学和生物学的指标决定辅助治疗。乳房保留治疗的可行性研究始于20世纪50年代。在70年代以
、Ⅱ期浸润性乳腺癌的治疗方法包括两个选择：乳房保留治疗或乳房改良根治术(可伴乳房重建)，然后根据各项临床、组织学和生物学的指标决定辅助治疗。乳房保留治疗的可行性研究始于20世纪50年代。在70年代以后，不论手术还是放射治疗都已形成了有严格剂量学质量保证体系的技术规范，在此基础上开始了大规模的临床前瞻性随机研究。这些研究结果的发表，证明在适应证合适的前提下，乳房保留手术加上术后放疗获得了与根治术相似的局部控制率和长期生存率，早期浸润性乳腺癌的治疗原则从先前的根治术和改良根治术为主逐渐向乳房保留过渡。
一 临床研究的结果和保乳治疗的安全性
1. 大型前瞻性随机研究的更新结果
目前发表的随访10年以上的大型随机研究共有6项，且在最近5年内均有随访更新结果。开展最早的是法国Gustave Roussy研究所(1972年)和意大利米兰癌症研究所的米兰I期(1973年)，入组标准均为原发肿瘤直径≤2cm。1976年至1983年美国和欧洲相继开展了另4项研究，入组标准放宽，包括原发肿瘤直径4~5cm。
米兰Ⅰ期的手术范围最广，包括整个肿瘤所处的象限，以及皮肤、皮下脂肪和胸大肌筋膜，称“象限切除”。均包括腋淋巴结清扫。放疗剂量为乳腺+/-淋巴引流区45~50Gy/18~25次，大部分瘤床加量至60Gy以上。大多数研究中腋淋巴结转移的患者接受系统化疗或内分泌治疗。尽管在入组条件、手术和放疗的技术方法和系统治疗方案方面存在着一定的差异，6项研究的结果是相当一致的，即乳房保留治疗与根治术或改良根治术相比，无论是局部复发率(除外EORTC(欧洲癌症治疗研究组织)结果)、远处转移率还是总生存率都没有显著差异。该6项研究的详细资料和结果分别见表1和表2。
该6项大型随机研究共入组了将近4000例患者，在长期生存率方面，5年、10年、15年随访两种治疗方法的结果都十分一致。2002年米兰Ⅰ期和NSABP-B06分别公布了20年随访结果，随着时间延长，研究组和对照组的长期生存率继续保持一致。
除了上述的6项大型随机研究以外，还有大量的前瞻性临床Ⅱ期研究和回顾性分析都证实了乳房保留治疗在早期浸润性乳腺癌的可行性。总体而言，5年和10年的生存率分别在85%和75%左右，与同期患者乳房切除术的结果相仿。乳房保留治疗平均每年局部复发的几率为1%，10年乳房保留成功率约为90%，其中80%左右得到满意的美容效果。
2. 乳房保留治疗的安全性
乳房保留治疗和乳房根治术或改良根治术相比，第二原发肿瘤的发生有无增高，尤其是保乳手术以后的放射治疗是否使对侧乳房接受到一定的散射剂量从而引起对侧乳腺癌增加是另一项令人关注的问题。将已发表的研究结果中有关数据作比较，没有发现乳房保留治疗引起第二原发肿瘤的发生率增高。详见表3。
总结这些研究的更新结果，可以证明，早期乳腺癌的乳房保留治疗在技术的成熟和安全性方面已不容置疑。目前需要关注的是关于病人选择、放疗范围和技术进一步优化以及放、化疗的时间配合等细节问题。
二 早期浸润性乳腺癌保乳治疗的成熟模式
规范的乳房保留治疗包括手术切除，达到阴性切缘，并行Ⅰ、Ⅱ站腋淋巴结清扫；全乳房+/-区域淋巴结放疗，并根据病理结果决定辅助化疗或内分泌治疗。
1. 病人的选择
大部分Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌患者，尤其是原发灶直径在3cm以下的患者具备乳房保留治疗的适应证。乳房保留的禁忌证从手术角度考虑包括：存在不同象限内的原发肿瘤，钼靶片上显示弥漫型微钙化灶，同一象限内的多灶性肿瘤，肿瘤/乳房比例不恰当可能导致术后乳房变形；从放射治疗安全性角度包括妊娠、胶原血管疾病尤其是系统性红斑狼疮和硬皮病，因为放疗以后可能导致严重的纤维化和软组织或骨的坏死。曾经接受过胸部或纵隔放疗亦为相对禁忌证。乳房保留治疗适应证的概念实际上随着各科医师对疾病的了解和技术的进步而在不断地演化中。
2. 放射治疗在保乳治疗中的意义
目前共有6项发表的大型前瞻性研究，比较局部手术后加或不加术后放疗，其结果一致地发现术后放疗大幅度地降低同侧乳房复发率，提高了乳房保留成功率。表4总结了这6项研究的结果。手术方式除了米兰Ⅲ期和瑞典研究采用象限切除外，其余均为肿块切除。研究的结果是十分一致的。无论是腋淋巴结阴性或阳性的患者，术后的乳腺放疗都降低了约2/3的局部复发率。
米兰Ⅲ期结果近期有更新，10年随访同侧乳房复发率在单纯象限切除和加乳腺放疗组中分别为23.5%和5.8%。
在接受单纯手术的患者中，局部复发的几率和一系列的预后因素有关，肿瘤直径越大，复发危险越高。NSABP-B06中1cm以下、1.1~1.9cm和2cm及以上者复发率分别为24%、34%和44%；年龄50岁以下的复发几率相对较高，切缘阳性和EIC存在都增加了复发机会。显然如果要尝试免除放疗的乳房保留治疗，必须避开具备不利预后因素的患者，并通过有效的全身治疗来协助降低局部复发率。目前有三项前瞻性研究在高度选择的病例中，使用三苯氧胺替代放射治疗，其中随访最长、入组患者最多的是NSABP-B21，包括了1009例原发灶≤1cm，腋淋巴结阴性，接受乳房保留手术后的患者。分组情况和结果见表5。
此外还有其他研究在进行中，就初步结果而言，三苯氧胺无法达到与放射治疗相媲美的局部疗效。目前为止，尚无法确定哪些患者可以“安全”地免除术后的放射治疗，局部手术加乳腺放疗仍然是公认的乳房保留治疗的标准模式。
三 放射治疗技术进展在保乳治疗中的运用
1. 瘤床加量是否有必要
大多数乳房保留治疗的放射治疗原则包括对肿瘤床追加部分剂量以提高局部控制率，它的理论基础是：
乳腺癌发生具有多灶性倾向，其几率在原发灶附近最高，约20%~40%的手术标本发现在原发灶边缘2cm的范围内有残余癌灶；
超过2/3的乳房保留治疗后的局部复发发生在原瘤床周围，即使手术切缘为阴性，提示该部位残存肿瘤负荷的高度可能性。
目前有3项前瞻性随机研究比较了全乳照射剂量50Gy以后瘤床加量与否并发表了结果，分别是法国里昂的Romestaing等，EORTC多中心研究和匈牙利的Polgar等。前两项研究入组条件都是切缘阴性，后一项切缘不详。虽然随访时间尚短，但三项研究一致地发现瘤床加量组的局部复发率降低，详见表6。
分析乳房保留治疗后局部复发，已证实年龄和手术切缘是主要的预后因素。根据对手术标本的分析，发现年轻患者肿瘤中广泛导管内癌成分(EIC)的比例较高。Ohtake等分析了20例象限切除的标本，其中EIC成分最大宽度在30以下、30~40岁和41~50岁之间分别为33.7、14.3和6.7mm；相应地，瘤床加量的意义应该在年轻和切缘阳性或接近阳性的患者中意义更大。从前瞻性资料分析，样本量最大且切缘一致阴性的EORTC 22881研究表明，加量组和对照组之间局部复发率的差别随着年龄的增加而减少，绝经前患者加量组与对照组的局部复发率分别为6.8%和10.3%，绝经后则分别为2.8%和4.6%，说明瘤床加量的意义在绝经前患者中意义更重要。
2.“大分割”治疗是否可行
加大分次照射剂量的研究主要采取2.5~3.0Gy/次的分割剂量。时间分配上，或者如同常规分割5次/周，但将疗程从5周缩短至3.5周左右；或者仍然维持5周的疗程，但每周照射的次数由5次减少为3次。其理论依据是，乳腺癌细胞的倍增时间较长，增殖速度缓慢，潜在倍增时间(Tpot)大约为2周左右；每次较大剂量的照射，可能会有助于肿瘤生物效应的提高。这样的方法对于放射治疗资源相对不足或者门诊治疗，交通不方便的患者更为有利。加拿大随机研究分别入组了622例接受2.66Gy/次，16分次和612例常规照射50Gy，25分次，5年复发率分别为2.87%和2.90%，美容效果亦没有差异。另外有数项前瞻性非随机研究结果也证实加大分次剂量、降低总剂量的照射获得了与常规放射治疗相似的局部控制率。虽然这些研究初步结果不错，然而从放射生物学方面理解，分次剂量的增大可能增加正常组织的晚期损伤，因而必须降低总剂量。现有的方案是否已经达到了这两者的平衡尚需更长期的随访来证实。
3. 部分乳腺照射的研究
在选择性的患者中以“部分乳腺照射”来替代全乳放射治疗是近年来挑战传统放射治疗模式的重要趋势。它指的是通过近距离照射或三维适形外放射，将手术床和周边1~2cm边界的范围定义临床肿瘤体积(Clinical Target Volume，CTV)，给予足够的根治性剂量，不再给予常规的全乳放射治疗。无论采用哪种照射方法，整个疗程均在4~5天内完成，而不是常规6周左右。它带来的潜在优越性包括降低放射治疗的疗程和费用，进一步推广乳房保留治疗的运用；减少急性和慢性放射损伤，提高生存质量；最主要是大幅度地缩短了放射治疗疗程，消除了放射治疗与系统化疗的时间配合这一争议颇多的难题。部分乳腺照射的理论依据是，80%以上的乳房保留治疗后的复发位于原瘤床区域，乳房保留治疗的几项前瞻性研究中发现瘤床以外部位的复发率仅为1%~6%，所以部分明确不存在多中心性病灶，切缘阴性(尽可能在2cm以上)、腋淋巴结阴性的患者也许不需要全乳放射治疗。在治疗计划设定方面，使用近距离照射比较成熟的剂量方案包括低剂量率连续照射，5000cGy，96h完成，或者高剂量率分次照射340~400Gy/次，2次/d，总剂量3200~3400cGy；使用三维适形外照射的方案包括340~385cGy/次，2次/d，总剂量3400~3850cGy。同全乳外照射相比，不仅肺、心脏和对侧乳腺剂量明显下降，而且同侧乳房被50%及以上的等剂量线包括的容积不超过1/2。根据威廉—泊蒙特(William Beaumont)医院资料，5年的随访结果显示局部复发率仅1.9%，美容效果良好以上者超过90%。就当前发展的技术水平，近距离治疗有组织间插植或水囊导管的方法，外照射有三维适形或束流调强技术，此外还有术中电子束照射等多项技术可选择。目前有2项低剂量率和高剂量率近距离治疗的前瞻性研究和1项术中放射治疗和常规全乳外照射的随机研究在随访中，长期随访结果将不但证实该理念的可行性，更可在靶区定义、时间—剂量合理分布等方面提供确切的质量保证标准。
四 小结
早期浸润性乳腺癌保乳治疗的标准模式已成熟，目前的技术进展更多着眼于减轻放射损伤，缩短疗程，进一步优化手术，放疗和化疗及内分泌治疗的多学科综合治疗的组合。从该角度考虑，部分乳腺照射是对现行模式的一大挑战。如果适应证掌握合理，技术运用恰当，有可能在不久的未来成为一项主流治疗手段。需要强调的是，乳腺癌的自然病程长，生物学行为特殊，短期随访往往与长期结果不完全一致，所以对于任何新的治疗模式，要获得肯定必须通过相当长时间的随访。 |
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